En novembre 1916, au plus fort de la Grande Guerre, il met sur pied une commission interalliée pour les approvisionnements en blé, le Wheat executive non sans affronter les égoïsmes nationaux et les intrigues de couloir.

Après l'armistice, il devient l'adjoint d'Eric Drummond, secrétaire général de la Société des Nations (SDN), l'ancêtre de l'actuelle Organisation des Nations Unies.

Il traite dans l'urgence des dossiers aussi critiques que le partage de la Silésie entre la Pologne et l'Allemagne, l'avenir de la Sarre ou encore le redressement économique de l'Autriche, sans s'arrêter aux «faiblesses d'un système qui allait aux limites des possibilités de l'époque».

Quittant la SDN en 1923, il participe à San Francisco à la création d'une banque d'investissements étasunienne mais devra s'en éloigner après un échec dû à la crise boursière de 1929. Regrettant que les Étasuniens aient si longtemps tardé à réformer leur système bancaire, il observe dans ses Mémoires : «Les hommes n'acceptent le changement que dans la nécessité et ils ne voient la nécessité que dans la crise».

Jean Monnet négocie avec les Étasuniens la construction en urgence d'avions de combat pour l'armée française. Il se rapproche à cette occasion du président Franklin Roosevelt et de son conseiller privilégié, Harry Hopkins.

Il mettra son talent à leur service pour mener à bien le programme de la Victoire («Victory program»). Il s'agit de soutenir l'effort de guerre britannique et de préparer la puissante industrie étasunienne à un gigantesque effort de réarmement sans attendre l'entrée en guerre officielle des États-Unis, qui ne surviendra qu'en 1941, et en ménageant les sentiments neutralistes de l'opinion américaine. L'économiste John Maynard Keynes a reconnu que la contribution de Jean Monnet au «Victory program» avait permis d'avancer d'un an la fin de la Seconde Guerre Mondiale.

À Londres, au début de la guerre, Jean Monnet préside un comité de coordination franco-britannique. Lorsque Hitler lance son offensive du 10 mai 1940, l'ancien négociant en vins de Cognac suggère au Premier ministre Winston Churchill un coup d'éclat pour rendre de l'espoir aux Français et aux Britanniques. Sa note intitulée «Anglo-French Unity» propose rien moins qu'une fusion immédiate des deux pays, avec un seul Parlement et une seule armée !

Cette proposition d'apparence excentrique rendrait les deux pays indéfectiblement solidaires face à l'Allemagne hitlérienne. Elle écarterait le risque d'une tractation directe de la France avec l'Allemagne, avec l'éventualité qu'Hitler se saisisse de la puissante flotte de guerre française, la «Royale», et éventuellement des colonies françaises d'Afrique du Nord et d'Orient.

Le dimanche 16 juin, le général de Gaulle, en mission à Londres, dicte lui-même au téléphone le texte de la note à Paul Reynaud, le chef du gouvernement français. Celui-ci prend rendez-vous avec Churchill le lendemain à Concarneau. Mais le soir-même, il est démis de ses fonctions et remplacé par le maréchal Pétain.

À la demande de Harry Hopkins, Jean Monnet retrouve le général de Gaulle à Alger en 1943. Il fait partie du premier gouvernement de la France libre et tente de réconcilier les généraux de Gaulle et Giraud.

Malgré son peu d'affinités pour le chef de la France libre, Jean Monnet va contribuer à ses côtés à l'effort de reconstruction du pays.

À la Libération, il met sur pied un plan de modernisation et d'équipement qui porte son nom et va permettre au pays de relancer en un temps record ses productions de base, avec le soutien financier des Étasuniens et de leur plan Marshall.

Il crée le Commissariat au Plan et en devient le premier président avant de rassembler enfin ses amis de partout autour du projet de CECA. Il sera lui-même le premier président du nouvel organisme.

À la fin de son mandat, en 1956, il animera un Comité d'action pour les États-Unis d'Europe et poursuivra jusqu'à sa mort, le 16 mars 1979, à 90 ans, son action en faveur de l'union.